Allt om Vitamin B9 – Folat (Avancerad text)

Sammanfattning

  • Folat är ett samlingsbegrepp för både naturligt folat i kosten och folsyra, den syntetiska formen som används i kosttillskott och berikade livsmedel. Folat är avgörande för metaboliseringen av nukleinsyra-prekursorer och flera aminosyror, samt vid metyleringsreaktioner.
  • Allvarlig brist på antingen folat eller vitamin B12 kan leda till megaloblastisk anemi, vilket orsakar trötthet, svaghet och svårigheter att andas. Felaktig behandling av megaloblastisk anemi orsakad av brist på  vitamin B12 kan potentiellt försena diagnosen vitamin B12 –brist och riskera att personen utvecklar oåterkalleliga hjärnskador.
  • Folatstatusen påverkas av genetiska variationer i folatmetaboliseringen, särskilt de som finns i 5,10-metylenetetrahydrofolatreduktas (MTHFR)-genen.
  • Låg folatstatus under tidig graviditet ökar risken för medfödda missbildningar. Introduktionen av obligatorisk folsyraberikning av raffinerade spannmålsprodukter i USA år 1998 har minskat förekomsten av neuralrörsdefekter (NTD) hos nyfödda. Men majoriteten av världens kvinnor i barnafödande ålder har en låg folatstatus. Dessutom kan genetiska faktorer påverka risken för neuralrörsdefekter genom att öka mottagligheten för folatbrist under graviditeten. Flera studier undersöker just nu vilken roll folsyratillskott spelar i att  förhindra andra medfödda missbildningar än neuralrörsdefekter.
  • Folatbrist och förhöjda koncentrationer av homocystein i blodet kopplas till en ökad risk för hjärt- kärlsjukdomar (CVD). Även om tillskott av folsyra har visat sig vara effektivt för att kontrollera cirkulerande homocysteinkoncentrationer diskuteras fortfarande vilken effekt de lägre nivåerna av homocystein har vid förekomsten av CVD
  • Låg folatstatus har länkats till en ökad risk för cancer. Men interventionsstudier med höga doser av folsyra har inte generellt kunnat visa på minskad förekomst av cancer.
  • Prospektiva studier har visat på ett motsatt förhållande mellan folatstatus och risken att drabbas av koloncancer, särskilt hos män. Relationen mellan folatstatus och cancerrisk är komplex och kräver ytterligare forskning
  • Folat är nödvändigt för hjärnans utveckling och funktion. Låg folatstatus och/eller höga koncentrationer av homocystein kopplas till kognitiva störningar hos äldre (från milda försämringar till demens). Om tillskott av B-vitamin, inklusive folsyra, kan ha långsiktiga fördelar när det gäller att upprätthålla den kognitiva hälsan är ännu inte känt.
  • Flera autosomala recessiva störningar som påverkar transporten och metabolismen av folat kan behandlas med höga doser av folsyra, som är ett folatderivat.

 

Folat är ett vattenlösligt B-vitamin, som även är känt som vitamin B9 eller folacin. Naturligt förekommande folater finns i livsmedel, samt i metaboliskt aktiva former i människokroppen. Folsyra är den huvudsakliga syntetiska formen som finns i berikade livsmedel och kosttillskott. Andra syntetiska former inkluderar folinsyra (Figur 1) och levomefolsyra. Folsyra har ingen biologisk aktivitet om den inte omvandlas till folat (1). I följande diskussion omnämns de former som finns i livsmedel eller i kroppen som ”folat” (1),

Funktion

En-kolmetabolism

Folatkoenzymernas enda funktion i kroppen verkar vara att förmedla överföringen av en-kol enheter (2). Folatkoenzymerna fungerar som acceptorer eller donatorer av en-kol enheter i olika reaktioner som är avgörande för metabolismen av nukleinsyra och aminosyror (Figur 2) (3).

Nukleinsyremetabolismen

Folatkoenzymer har en avgörande roll i DNA-metabolismen genom två olika signalvägar. (1) Syntesen av DNA från dess prekursorer (tymidin och puriner) är beroende av folaykoenzymer (2). Ett folatkoenzym krävs för syntesen av metionin från homocystein, och metionin krävs för syntesen av S- adenosylmetionin (SAM). SAM är en givare av metylgrupper (en-kol enhet) som används vid de flesta biologiska metyleringsreaktioner, inklusive metyleringen av DNA, RNA, proteiner och fosfolipider. Metyleringen av DNA styr genuttrycket och är avgörande under celldiferentieringen. Avvikelser i DNA-metyleringen har länkats till utveckling av cancer (se Cancer).

Aminosyremetabolismen

Folatkoenzymer krävs för metabolismen av flera viktiga aminosyror, nämligen metionin, cystein, serin, glycin och histidin. Syntesen av metionin från homocystein katalyseras av metioninsyntas, ett enzym som inte bara använder sig av folat (som 5-metyltetrahydrofolat) utan också vitamin B12. Det innebär att brist på folat (och/eller vitamin B12) kan resultera i en minskad syntes av metionin och en ansamling av homocystein. Förhöjda koncentrationer av homocystein i blodet har i många år ansetts vara en riskfaktor för vissa kroniska sjukdomar, inklusive hjärt- kärlsjukdom och demens (se Förebyggande av sjukdomar).

Födoämnesreaktioner

Vitamin B12 och vitamin B6

Metabolismen av homocystein, en intermediär i metabolismen av svavelhaltiga aminosyror, är ett exempel på näringsämnenas inbördes förhållanden som är nödvändiga för optimal fysiologisk funktion och hälsa. Hälsosamma individer använder sig av två olika signalvägar för att metabolisera homocystein (Figur 3). En signalväg (metioninsyntetas) syntetiserar metionin från homocystein och är beroende av både folat och vitamin B12 som kofaktorer. Den andra signalvägen konverterar homocystein till en annan aminosyra, cystein, och kräver två enzymer som är beroende av vitamin B6. Därmed regleras koncentrationen av homocystein i blodet av tre B-vitaminer: folat, vitamin B12 och vitamin B6 (4). Hos en del individer är även riboflavin (vitamin B2) inblandat i regleringen av homocysteinkoncentrationen (se rubriken Riboflavin).

Riboflavin

Även om det inte är lika välkänt, så har folat en viktig metabolisk interaktion med riboflavin. Riboflavin är en prekursor till flavin-adenindinukleotid (FAD), ett koenzym som används av det folatmetaboliserande enzymet 5,10-metylenetetrahydrofolatreduktas (MTHFR). Det FAD-beroende MTHFR katalyserar i sin tur den reaktion som bildar 5-metyltetrahydrofolat (se Figur 2 ovan). Denna aktiva form av folat krävs för att bilda metionin från homocystein. Ett högre intag av riboflavin, tillsammans med andra B-vitaminer, har kopplats till minskade plasmakoncentrationer av homocystein (5). Riboflavins effekt på folatmetabolismen har visat sig vara störst hos individer som har homozygositet för den vanliga c.677C>T-polymorfismen (dvs., TT-genotypen) i MTHFR-genen (se Genetiska variationer i folatbehovet) (6). Dessa individer (cirka 10% av världens vuxna befolkning) har vanligen en låg folatstatus och förhöjda koncentrationer av homocystein, särskilt när intaget av folat och/eller riboflavin är suboptimalt. Den förhöjda koncentrationen av homocystein hos dessa individer svarar däremot mycket bra på riboflavintillskott, vilket bekräftar den stora betydelsen av interaktionen mellan riboflavin och MTHFR (7).

C-vitamin

C-vitamin kan begränsa nedbrytningen av naturliga folatkoenzymer och folsyratillskott i tarmen och därmed förbättra folatets biotillgänglighet. En överkorsningsstudie på nio friska män visade att samtidig oral administrering av 5-metyltetrahydrofolsyra (343 μg) och C-vitamin (289 mg eller 974 mg) kunde kopplas till högre koncentrationer av serumfolat jämfört med enbart 5-metyltetrahydrofolsyra (8). Dessutom tyder en nyligen genomförd undersökning på att flera genetiska variationer av folatmetabolismen kan påverka C-vitaminets effekt på folatmetabolismen (9).

Biotillgänglighet

Folat i kosten existerar främst i polyglutamyl form (som innehåller flera glutamatrester), medan folsyra – den syntetiska formen av vitaminet – är ett monoglutamat, som endast innehåller en glutamatdel. Dessutom utgörs naturliga folater av reducerade molekyler, medan folsyra förekommer i oxiderad form. Dessa kemiska skillnader har stor påverkan på vitaminets biotillgänglighet, och folsyra är betydligt mer biotillgängligt än naturligt förekommande folater i kosten vid likvärdiga intagsnivåer.

Tarmabsorptionen av folater i kosten är en tvåstegsprocess som involverar hydrolys av folatpolyglutamater till motsvarande monoglutamylderivat, varpå de transporteras in i tarmcellerna. Där omvandlas folsyra till ett naturligt förekommande folat, nämligen 5-metyltetrahydrofolat, som är den huvudsakliga cirkulerande formen av folat i människokroppen (se Figur 1 ovan).

Biotillgängligheten för naurligt förekommande folat är naturligt begränsad och varierande. Det finns stora variationer i hur lätt folater frisätts från olika livsmedelsmatriser, och polyglutamyl-”svansen” avlägsnas innan de tas upp av tarmcellerna. Även andra kostbeståndsdelar kan bidra till instabiliteten hos labila folater under matsmältningsprocessen. Som ett resultat av detta visar naturligt förekommande folater otillräcklig biotillgänglighet jämfört med folsyra. Folsyrans biotillgänglighet antas däremot vara 100% när den intas som kosttillskott, medan folsyra i berikade livsmedel uppskattas ha omkring 85% av folsyretillskottens biotillgänglighet.

Notera att folatrekommendationer i USA och en del andra länder nu uttrycks som Dietary Folate Equivalents (DFE), en uträkning som tar hänsyn till folsyrans högre biotillgänglighet jämfört med naturligt förekommande folater i livsmedel (se Rekommenderat kostintag).

Transport

Folat och dess koenzymer behöver transportörer för att kunna ta sig igenom cellmembran. Folattransportörerna inkluderar reducerat folatbärarprotein (RFC), den protonkopplade folattransportören (PCFT) och folatets receptorproteiner, FRα och FRβ. Folatets homeostas stöds av den konstanta distributionen av folattransportörer, även om tillgång och betydelse varierar bland vävnaderna (10). PCFT spelar en stor roll vid transporten i tarmen, eftersom mutationer som påverkar den gen som kodar PCFT orsakar medfödd folatmalabsorption. Defekt PCFT leder också till försämrad transport av folat till hjärnan (se Sjukdomsbehandling). FRα och RFC är också avgörande för transporten av folat igenom blod-hjärnbarriären när det extracellulära folatet antingen är högt eller lågt. Folat är nödvändigt för att embryot och fostret ska utvecklas normalt. Moderkakan koncentrerar folat till den fetala cirkulationen, vilket leder till högre koncentrationer av folat i fostret jämfört med hos den gravida kvinnan. Alla de tre typerna av receptorer har kopplats till transporten av folat via moderkakan under graviditeten (11).

Folatbrist

Orsaker

Folatbrist orsakas oftast av brister i kosten, men folatbrist kan också uppstå av ett antal andra anledningar. Kronisk och stor alkoholkonsumtion har till exempel kopplats till minskad absorption av folat (utöver lågt intag via kosten), vilket kan leda till folatbrist (12). Rökning kopplas också till låg folatstatus. I en studie var folatkoncentrationerna i blodet cirka 15% lägre hos rökare jämfört med ickerökare (13). Dessutom har försämrad transport av folat till fostret beskrivits hos gravida kvinnor som antingen rökt eller missbrukat alkohol under graviditeten (14, 15).

Under graviditeten ökar behovet av folat betydligt för att bidra vid den snabba cellreplikeringen och tillväxten av fostrets-, moderkakans- och moderns vävnad. Tillstånd såsom cancer eller inflammation kan också resultera i ökad celldelning och metabolism, vilket ökar kroppens behov av folat (16). Dessutom kan folatbrist orsakas av en del malabsorptionssyndrom, inklusive inflammatoriska tarmsjukdomar (Chrons sjukdom och ulcerös kolit) och glutenintolerans (17). Flera typer av mediciner kan också bidra till folatbrist (se Läkemedelsinteraktioner). Slutligen kan ett antal genetiska sjukdomar som påverkar absorptionen, transporten eller metabolismen av folat orsaka folatbrist eller hämma dess metaboliska funktioner (se Sjukdomsbehandling).

Symptom

Klinisk folatbrist leder till megaloblastisk anemi, vilket kan motverkas med folsyrabehandling. Celler som delar sig snabbt, såsom de som finns i benmärgen, är mest känsliga för de effekter som folatbristen orsakar eftersom DNA-syntesen och celldelningen är beroende av folatets koenzymer. När benmärgens celler som delar sig snabbt inte får tillräckligt med folat minskar delningen av blodcellerna i hastighet, vilket resulterar i färre men större röda blodkroppar. Denna typ av anemi kallas för megaloblastisk- eller makrocytär anemi, på grund av de förstorade och omogna röda blodkropparna. Neutrofilerna, en typ av vita blodkroppar, blir hypersegmenterade, en förändring som kan ses genom att undersöka ett blodprov i mikroskop. Eftersom normala röda blodkroppar har en livslängd på cirka fyra månader i blodomloppet kan det ta månader innan personer med folatbrist utvecklar karaktäristisk megaloblastisk anemi. Utvecklingen av sådan anemi leder till att blodet har minskad kapacitet att transportera syre, vilket i längden kan leda till symptom som trötthet, svaghet och svårigheter att andas (1). Det är viktigt att påpeka att megaloblastisk anemi som orsakats av folatbrist ger samma symptom som megaloblastisk anemi orsakad av brist på vitamin B12, och därför krävs ytterligare kliniska tester för att diagnostisera den rätta orsaken till megaloblastisk anemi (se Toxicitet).

Personer i ett tidigt skede av folatbrist visar inte alltid uppenbara symptom, men däremot kan koncentrationen av homocystein i blodet öka (se Förebyggande av sjukdomar). Men koncentrationen av homocystein i blodomloppet är inte en specifik indikator på folatstatusen, eftersom förhöjt homocystein kan orsakas av brist på vitamin B12 och andra B-vitaminer, livsstilsfaktorer och nedsatt njurfunktion. Subklinisk brist upptäcks vanligen genom att mäta koncentrationen av folat i serum/plasma eller i de röda blodkropparna.

Rekommenderat dagligt intag (RDI)

Fastställande av RDI

Traditionellt sett definierades behovet av folat från kosten utifrån den mängd som krävdes för att förhindra en brist som var allvarlig nog att orsaka symptom som anemi. Det senaste RDI (1998; Tabell 1) baserades huvudsakligen på lämpliga koncentrationer av folat i de röda blodkropparna vid olika nivåer av folatintag, baserat på bristen på onormala hematologiska indikatorer. Folatnivåerna i de röda blodkropparna har visat sig korrelera med de nivåer av folat som lagrats i levern, och används som en indikator på långsiktig folatstatus. Folatet i blodplasman reflekterar nyligen intaget folat och är inte en pålitlig biomarkör för folatstatus.  Upprätthållande av normala koncentrationer av homocystein i blodet, en indikator på en-kolmetabolism, ansågs endast vara en underordnad indikator på ett tillräckligt högt intag av folat.

Eftersom celldelningen och andra metaboliska processer som kräver folatkoenzymer ökar under graviditeten, är RDI för gravida kvinnor väsentligt högre än för kvinnor som inte är gravida (3). Men man tog inte hänsyn till förebyggandet av neuralrörsdefekter (NTD) när RDI bestämdes för gravida kvinnor. I stället behandlades risken i en separat rekommendation för kvinnor som har möjligheten att bli gravida (se Förebyggande av sjukdomar), eftersom den avgörande utvecklingen av neuralröret sker redan innan många kvinnor vet om att de är gravida (18).

Dietary Folate Equivalents (DFE)

När US Institute of Medicines Food and Nutrition Board utfärdade de nya rekommendationerna för folat, introducerade de en ny enhet, Dietary Folate Equivalent (DFE) (1). Användningen av DFE reflekterar den högre biotillgängligheten hos syntetisk folsyra i kosttillskott och berikade livsmedel jämfört med naturligt förekommande folat i kosten (18).

  • 1 mikrogram (μg) av folat i kosten motsvarar 1 μg av DFE
  • 1 μg av folsyra som intas som tillskott tillsammans med mat eller i form av  berikad mat motsvarar 1,7 μg av DFE
  • 1 μg av folsyra (tillskott) som intas på fastande mage motsvarar  2 μg av DFE

En portion mat som till exempel innehåller 60 μg folat skulle motsvara 60 μg av DFE, medan en portion pasta som är berikad med 60 μg folsyra skulle innebära 1,7 x 60 = 102 μg av DFE på grund av folsyrans högre biotillgänglighet. Ett folsyratillskott med 400 μg som intas på tom mage skulle motsvara 800 μg av DFE. Notera att DFE togs fram i studier på vuxna, och om folsyra i bröstmjölksersättning är mer biotillgänglig än folat i modersmjölken har inte studerats. Användningen av DFE rekommenderas inte för att beräkna hur mycket folat ett spädbarn behöver.

Tabell 1. Rekommenderat dagligt intag av folat i Dietary Folate Equivalents (DFE)
Kategori Ålder Män (μg/dag) Kvinnor (μg/dag)
Spädbarn 0-6 månader 65 (AI) 65 (AI)
Spädbarn 7-12 månader 80 (AI) 80 (AI)
Barn 1-3 år 150 150
Barn 4-8 år 200 200
Barn 9-13 år 300 300
Ungdomar 14-18 år 400 400
Vuxna 19 år och äldre 400 400
Gravida alla åldrar 600
Ammande alla åldrar 500

 

Genetiska variationer i folatbehovet

En vanlig polymorfism eller vatiation i gensekvensen för enzymet 5, 10-metylentetrahydrofolatreduktas (MTHFR), känt som MTHFR c.677C>T-polymorfismen, resulterar i ett värmekänsligt enzym (19). När en cytosin (C) ersätts av en tymin (T) vid nukleotid 677 i exon 4 av MTHFR-genen leder till en omvandling av alanin till valin i enzymets katalytiska domän. Beroende på vilken befolkning som avses kan 20% till 53% av alla individer ha ärvt en T-kopia (677C/T-genotypen) och 3% till 32% kan ha ärvt två T-kopior (677T/T-genotypen) för MTHFR-genen (20). MTHFR katalyserar reduktionen av 5,10-metylentetrahydrofolat (5,10-metylen THF) till 5-metyltetrahydrofolat (5-MeTHF). Det senare är det folatkoenzym som krävs för att bilda metionin av homocystein (se Figur 2 ovan). MTHFR-aktiviteten minskar avsevärt hos heterozygota 677C/T (-30%) och homozygota 677T/T (-65%) individer jämfört med de som har genotypen 677C/C (21). Homozygositet för mutationen (677T/T) är kopplad till lägre koncentrationer av folat i de röda blodkropparna och högre koncentrat av homocystein (22, 23). En förbättring av folatstatusen hos äldre kvinnor med T-allelen minskade plasmakoncentrationen av homocystein (24). En viktig obesvarad fråga när det gäller folat är om det aktuella RDI är tillräckligt för att kompensera för MTHFR-enzymets minskade aktivitet hos individer med minst en T-allel, eller om dessa individer har ett högre behov av folat än RDI (25).

Förebyggande av sjukdomar

Risker för graviditetskomplikationer

Neuralrörsdefekter

Fostrets tillväxt och utveckling karaktäriseras av snabb celldelning. Tillräckligt med folat är avgörande för DNA- och RNA-syntesen. Neuralrörsdefekter (NTD) uppstår vid ofullständig tillslutning av neuralröret mellan de första 21 och 27 efter befruktningen, då många kvinnor inte ens inser att de är gravida (26). NTD inkluderar flera olika typer av missbildningar, såsom skador på hjärnan (t.ex. anencefali, hjärnbråck) eller skador på ryggraden (ryggmärgsbråck), som är förödande och livshotande (27). Förekomsten av NTD i USA innan man började berika livsmedel med folsyra uppskattades till 1 per 1000 graviditeter (1). Resultat av randomiserade studier har visat en minskning av NTD-fallen med 60% till 100% när kvinnor intar folsyratillskott som komplement till en varierad kost under perioden före och efter befruktningen (cirka en månad innan och minst en månad efter befruktningen) (28,29). Resultatet av dessa och andra studier fick US Public Health Service att rekommendera alla kvinnor som har möjlighet att bli gravida att inta 400 μg folsyra dagligen för att förhindra NTD. Kvinnor som drabbats under tidigare graviditeter rekommenderades också att inta 4000 μg (4 mg) folsyra dagligen för att minska risken för NTD (30). Dessa rekommendationer riktade sig till alla kvinnor i barnafödande ålder eftersom tillräckliga nivåer av folat måste finnas tillgängliga mycket tidigt i graviditeten, och eftersom många graviditeter i USA är oplanerade (31).

Trots att tillskott av folsyra är så effektivt för att förbättra folatstatusen, verkar det som att endast 30% av världens kvinnor som blir gravida följer rekommendationerna på rätt sätt, och det finns farhågor om att unga kvinnor från etniska minoritetsgrupper och lägre socioekonomisk bakgrund är de som är sämst på att följa rekommendationerna (32-34). För att minska förekomsten av NTD införde amerikanska FDA en lagstiftning år 1998 som kräver att alla spannmålsprodukter berikas med 1,4 mg folsyra per kg spannmål (se Källor). Tanken var att berikningen med folsyra i USA skulle ge en genomsnittlig person 100 μg extra folsyra via kosten, även om det förmodligen handlar om ännu högre siffror på grund av livsmedelstillverkarnas överanvändning av folsyra (25, 35). National Birth Defects Prevention Network rapporterade en nedgång på cirka 30% när det gäller förekomsten av NTS i USA jämfört med perioden innan man började med berikningen, och efteråt är förekomsten av NTD 0,69 fall per 1000 levande födslar och fosterdödsfall (36).

Att NTD är ärftligt kan bevisas av den förhöjda risken hos kvinnor med NTD i släkten och även genom att individer från olika etniciteter har olika hög risk att drabbas (37). Dessutom kan förekomsten av NTD bero på särskilda geninteraktioner med folat. MTHFR c.677C>T-polymorfismen och andra genetiska variationer kan öka behovet av och mottagligheten för folat under en graviditet med risk för NTD. Innan man började att berika livsmedel visade en fall-kontrollstudie att koncentrationen av folat i både serum och röda blodkroppar var väsentligt lägre hos gravida kvinnor med T/T- och C/T-varianterna jämfört med vild-typ C/C genotypen (22), vilket tyder på otillräcklig folatmetabolism hos särskilda maternella genotyper. En metaanalys av 25 fall-kontrollstudier, inklusive 2429 mödrar som fött barn med NTD och 3570 mödrar i kontrollgruppen visade ett positivt samband mellan den maternella MTHFR c.677C>T polymorfismen och NTD (38). En annan MTHFR-variant, en förändring av A till C på position 1298, har också kopplats till minskad MTHFR-aktivitet och ökad risk för NTD (39). Individer som är heterozygota för båda dessa MTHFR-varianter (677C/T + 1298A/C) uppvisar lägre plasmanivåer av folat och högre koncentrationer av homocystein än individer med 677C/T + 1298/A/A (40). Kombinerade genotyper med homozygositet G/G för transporten av reducerat folatbärarprotein (RFC-1)-polymorfismen (c.80A>G) kan också bidra till förekomsten av NTD (41). Risken för NTD hos övriga MTHFR-polymorfismer (c.116C>T, c.1793G>A) (42) bedömdes också, samt vid mutationer som påverkar andra enzymer i en-kolmetabolismen, inklusive metioninsyntas (MTR c.2756A>G) (43), metioninsyntasreduktas (MTRR c.66A>G) (44), och metylentetrahydrofolatdehydrogenas (MTHFD1 c.1958G>A) (45). Även om den maternella genotypen kan påverka graviditetsutfallet, så verkar det som att gen-gen interaktionerna mellan modern och fostret har ytterligare påverkan. Risken för NTD ökade vid särskilda genetiska kombinationer, inklusive interaktionerna mellan moderns (MTHFR c.677C>T) och fostrets (MTHFR c.677C>T) samt moderns (MTRR c.66A>G) och fostrets (MTHFR c.677C>T) (43, 44, 46). Slutligen har vitamin B12-status även kopplats till risken för NTD vid speficika polymorfismer i en-kolmetabolismen (47).

Hjärt-kärlmissbildningar

Medfödda missbildningar av hjärtat är en av de största orsakerna till spädbarnsdöd, men orsakar också dödsfall bland vuxna (48). I en fall-kontrollstudie med 596 fall och 2359 kontrollpersoner, som genomförts med hjälp av information från databasen European Registration of Congenital Anomalies and Twins (EUROCAT), upptäcktes att ett intag på minst 400 μg folsyra per dag under perioden innan och efter befruktning (en månad innan befruktning till åtta veckor efter befruktning, vilket är perioden när embryots hjärta utvecklas) kunde kopplas till en 18% minskad risk för medfödda hjärtmissbildningar (49). Nyligen genomförda metaanalyser av 20 till 25 fall-kontroll och familjebaserade studier visade på ett positivt samband mellan moderns, fostrets och faderns MTHFR c.677C>T-varianter och förekomsten av medfödda hjärtmissbildningar (50,51). Ytterligare studier krävs för att klargöra effekten av interaktioner mellan gener och näringsämnen när det gäller risken för medfödda hjärtmissbildningar, men den forskning som finns tillgänglig för tillfället indikerar att ett tillräckligt intag av folat kan spela en viktig roll.

Läpp-, käk- och gomspalt

Moderns folatstatus under graviditeten kan påverka risken för de medfödda missbildningarna läpp-, käk- och gomspalt (52). En populationsbaserad fall-kontrollstudie i Norge undersökte vilken påverkan folsyratillskott hade hos mödrar till 377 nyfödda barn med läpp/käkspalt med eller utan gomspalt (LKG), 196 med endast gomspalt och 763 kontrollpersoner (53). Även om intag via kosten eller kosttillskott (under graviditetens första tre månader) i sig inte visade sig påverka risken för LKG, visade studien en 64% lägre risk hos kvinnor som intog multivitamin och folsyra (≥400 μg per dag) som tillskott utöver folatintaget via kosten. I samma population visade sig polymorfismer i cystationin β-syntas (CBS)-genen (c.699C>T) eller MTHFR-genen (c.677C>T; när folatintaget var mindre än 400 μg/dag) verka skyddande, medan andra genvarianter i folat/en-kolsmetabolismen inte kunde länkas till LKG (54,55). Men en nyligen utförd metaanalys av 18 studier visade en ökning av risken för LKG när modern har homozygositet för 677T/T (56). Ytterligare studier krävs för att utvärdera risken för LKG med hänsyn till både genetisk polymorfism och folatintaget. Epidemiologiska uppgifter som stöd för att folat påverkar risken för LKG saknas.

Andra graviditetskomplikationer

Låg födelsevikt har kopplats till en ökad dödlighet under första levnadsåret, och kan också påverka hälsan hos vuxna individer (57). En nyligen genomförd systematisk översyn och metaanalys av åtta randomiserade kontrollerade studier visade ett positivt samband mellan folsyratillskott och födelsevikten, men ingen koppling till graviditetens längd observerades (58). En prospektiv kohortstudie av 306 gravida ungdomar kunde koppla ett lågt folatintag och moderns folatstatus under graviditetens tredje trimester till högre risk för att få barn med låg födelsevikt (födelsevikt <10:e percentilen) (59). Dessutom har moderns c.677C>T MTHFR-genotyp och ökade koncentrationer av homocystein, vilket anses vara en indikator på folatbrist, kopplats till låg födelsevikt (60).

Ökade koncentrationer av homocystein i blodet har också kopplats till en ökad risk för missfall och andra graviditetskomplikationer, inklusive havandeskapsförgiftning och placentaavlossning (61). En omfattande retrospektiv studie visade att plasmahomocystein hos norska kvinnor var starkt kopplat till negativa utfall och komplikationer, inklusive havandeskapsförgiftning, prematur födsel och mycket låg födelsevikt under tidigare graviditeter (62). En nyligen genomförd metaanalys av 51 prospektiva kohortstudier kopplade till c.677C>T MTHFR-varianten med en ökad risk för havandeskapsförgiftning hos vita och östasiatiska befolkningar, vilket stärker teorin att folatmetabolismen kan påverka tillståndet (63). En stor multicenter-, randomiserad-, kontrollerad studie, Folic Acid Clinical Trial (FACT), har initierats för att utvärdera om ett dagligt tillskott av upp till 5,1 mg folsyra under graviditeten kan förhindra havandeskapsförgiftning och andra problem (t.ex. moderns död, placentaavlossning, för tidig födsel) hos kvinnor med hög risk (64). Ett tillräckligt intag av folat under graviditeten skyddar mot megaloblastisk anemi (65). En nyligen utförd fall-kontrollstudie visade en minskning av risken för autismspektrumstörningar vid ett dagligt intag av 600 μg eller mer av folsyra innan och efter graviditeten när modern och barnet har genotypen c.677C>T MTHFR (66).

Därför är det rimligt att fortsätta intaget av folsyra som tillskott under graviditeten även efter att neuralröret är tillslutet, för att minska risken för andra problem under graviditeten. Dessutom resulterade en nyligen genomförd systematisk översyn av observationsundersökningar inte i några bevis för någon koppling mellan folatintag under graviditeten och komplikationer hos avkomman, särskilt när det gäller barnastma och allergier (67,68).

Hjärt-kärlsjukdom

Homocystein och hjärt-kärlsjukdom

Resultatet av mer än 80 studier indikerar att även svagt förhöjda koncentrationer av homocystein i blodet ökar risken för hjärt-kärlsjukdom (CVD) (4). Möjliga genetiska arvsanlag för stroke har också kopplats till genetiska brister i metabolismen av homocystein i vissa populationer (69). På vilket sätt homocystein kan öka risken för stroke har noga undersökts, och det kan bero på dess negativa effekt på blodproppar, arteriell vasodilatation och förtjockning av artärväggarna (70). Även om ökade koncentrationer av homocystein i blodet länge kopplats till en ökad risk för CVD, är det oklart om en lägre nivå av homocystein i blodomloppet minskar risken för CVD (se Folat och homocystein). Forskarna hade först förutsett att en långvarig minskning av serumnivåerna av homocystein på 3 mikromol/liter skulle minska risken för CVD med upp till 25% och vara en lämplig behandling för inidvider med hög risk (71, 72). Men anlaysen av nyligen genomförda kliniska studier av B-vitamintillskott har visat att lägre koncentrationer av homocystein inte kunde förbygga förekomsten av en andra kardiovaskulär händelse hos patienter med existerande CVD (73, 74). Därför rekommenderar American Heart Association endast kontroller av förhöjda totala homocysteinkoncentrationer hos ”högriskindivider”, till exempel de som själv drabbats eller har någon i familjen som drabbats av prematur hjärt-kärlsjukdom, undernäring eller malabsorptionssyndrom, hypotyreos, njursvikt och lupus eller individer som intar vissa mediciner (nikotinsyra, teofyllin, gallsyrabindande resiner, metotrexat och levodopa).

Folat och homocystein

En folatrik kost har kopplats till minskad risk för CVD, inklusive kransartärsjukdom, hjärtattack och stroke. En studie som följde 1980 finska män under 10 år visade att de som intog mest folat via kosten hade en 55% lägre risk för akut hjärtinfarkt jämfört med de som fick i sig minst folat via kosten (75). Av de tre B-vitaminerna som reglerar koncentrationerna av homocystein har folsyra visat sig ha störst effekt när det gäller att minska koncentrationen av homocystein i blodet när individen inte har någon brist på vitamin B12 eller vitamin B6 (se Näringsämnesinteraktioner) (76). Ett ökat folatintag via folatrika livsmedel eller tillskott har visat sig reducera koncentrationerna av homocystein (77). Dessutom har homocysteinkoncentrationerna i blodet minskat sedan FDA gjorde berikning av spannmål med folsyra obligatoriskt i USA (25). En metaanalys av 25 randomiserade kontrollerade studier, med nästan 3000 försökspersoner, visade att tillskott av folsyra med 800 μg/dag eller mer kunde resultera i en maximal reduktion av plasmakoncentrationerna av homocystein på 25%. I denna metaanalys kopplades dagliga doser på 200 μg och 400 μg folsyra till en minskning på respektive 13% och 20% av plasmahomocystein (78). Tillskott på 400 μg folsyra, 2 mg vitamin B6 och 6 μg vitamin B12 har förespråkats av American Heart Association om den inledande behandlingen med en folatrik kost (se Källor) inte lyckas med att sänka homocysteinkoncentrationerna tillräckligt (79).

Flera polymorfismer i folat/en-kolmetabolismen påverkar koncentrationerna av homocystein i blodet (80). Särskilt effekten av c.677C>T MTHFR-varianten har undersökts med koppling till den berikning av livsmedel med folsyra som utförs i en del av världens länder. Analysen av randomiserade studier, inklusive 59 995 testpersoner som inte haft CVD, avslöjade att skillnaden i homocysteinkoncentration mellan genotyperna T/T och C/C var större i regioner där man får i sig låga nivåer av folat jämfört med regioner där man berikar livsmedel (3,12 jämfört med 0,13 mikromol/liter) (81). Även om tillskott av folsyra effektivt minskar koncentrationen av homocystein är det ännu inte känt om det också minskar risken för CVD. En nyligen genomförd metaanalys av 19 randomiserade kliniska studier, inklusive 47 921 testpersoner som tidigare drabbats av hjärt-kärlsjukdom eller njursjukdom, visade att en minskning av homocysteinnivåerna med tillskott av folsyra och andra B-vitaminer inte reducerade förekomsten av CVD, trots en betydande minskning av plasmakoncentrationen av homocystein (74). Andra metaanalyser har bekräftat bristen på samband mellan den lägre koncentrationen av homocystein och risken att drabbas av CVD (80-82), inklusive risken för stroke (83, 84). Därmed drog American Heart Association tillbaka sina rekommendationer när det gäller användningen av folsyra för att förhindra hjärt-kärlsjukdom hos kvinnor med hög risk (85).  Notera att majoriteten av preventionsstudierna hittills har utförts på CVD-patienter med avancerad sjukdom. Bevisen som stödjer att folat och relaterade B-vitaminer har en positiv verkan är starkast för primärprevention av stroke (86). Introduktionen av obligatorisk berikning med folsyra har kopplats till en minskning av dödligheten i stroke i Nordamerika, vilket ger ytterligare stöd till den eventuella fördelar som en ökad folatstatus och/eller lägre homocystein kan ha vid förebyggande av stroke (87).

Trots de motstridiga uppgifterna om lägre nivåer av homocystein kan förebygga CVD, har en del studier undersökt vilken effekt folsyratillskott har på utvecklingen av ateoskleros, en känd riskfaktor för stroke. Mätningen av carotis intima-media tjocklek (CIMT) är ett surrogateffektmått för tidig ateroskleros som kan förutsäga kardiovaskulära händelser (88). Metaanalysen av 10 randomiserade studier som testade effekten av folsyratillskott visade en betydande minskning av CIMT hos individer med kroniska njursjukdomar och hos de som låg i riskzonen för CVD, men inte hos friska deltagare (89). Endotel dysfunktion är vanligt vid ateroskleros och kärlsjukdomar. Höga doser av folsyra (400-10,000 μg/dag) har kopplats till förbättringar av den vaskulära hälsan hos både friska personer och personer med CVD (90). Även om nyligen genomförda studier har misslyckats med att uppvisa något skydd mot hjärt-kärlsjukdomar vid intag av folsyratillskott, är ett lågt intag av folat en känd riskfaktor för kärlsjukdom, och mer forskning krävs för att förklara folatets roll i att upprätthålla kärlhälsan (91).

Cancer

Cancer tros uppkomma på grund av DNA-skador under pågående DNA-reparation och/eller en störd balans i genuttrycket för de kritiska generna. Eftersom folat spelar en viktig roll i DNA- och RNA-syntesen och metyleringen, är det möjligt att ett otillräckligt intag av folat kan bidra till genominstabilitet och kromosombrott, vilket ofta karaktäriserar utvecklingen av cancer. DNA-replikation och reparation är avgörande för arvsmassan, och bristen på nukleotider orsakad av folatbrist kan leda till genominstabilitet och DNA-mutationer. En minskning av 5,10-metylen THF kan förhindra konverteringen av deoxyuridinmonofosfat (dUMP) till deoxytymidinmonofosfat (dTMP) av enzymet tymidylatsyntas (TS), vilket kan orsaka ackumulering av uracil och minskning av  tymin. Detta kan sedan leda till att uracil felinkorporeras i DNA under replikationen eller reparationen, och orsakar DNA-skador, inklusive punktmutationer och att DNA-strängen går av (92). Eftersom 5,10-metylen THF också är MTHFR-enzymets substrat, är det sannolikt att en minskning av MTHFR-aktiviteten för c.677C>T-polymorfismen kan öka användningen av 5,10-metylen THF vid syntesen av tymidylat och förhindra DNA-skador. Men denna hypotes kanske endast är giltig vid folatbrist (93). Det motsatta hävdades också, nämligen att folsyratillskott kunde bidra till DNA-syntesen, och därmed orsaka tumörtillväxt. Detta stöds av observationen att TS kan fungera som en onkogen och framkalla tumörer, medan en minskning av TS aktivitet är länkad till en lägre cancerrisk (94, 95).  Dessutom används antifolatmolekyler som blockerar signalvägarna vid syntesen av tymidylat framgångsrikt vid cancerbehandling (96). Folat kontrollerar också homocystein-/metionincykeln och S-adenosylmetionin (SAM), metylgivaren vid metyleringsreaktioner. Därmed kan folatbrist försämra DNA- och proteinmetyleringen och förändra genuttrycket som är inblandat i DNA-reparationen. Global DNA-hypometylering, ett typiskt kännetecken på cancer, orsakar genominstabilitet och kromosombrott (beskrivs under 97).

Konsumtionen av minst fem portioner frukt och grönsaker dagligen har gång på gång kopplats till en minskad cancerrisk (98). Frukt och grönsaker är utmärkta källor till folat, vilket kan vara en anledning till deras anticarcinogena egenskaper. Observationsstudier har visat att en minskad folatstatus kan kopplas till lägesspecifik cancer. Även om berikning av livsmedel är obligatorisk i USA (sedan 1998, se Källor), har oron över hur ett högt intag av folsyra kan påverka hälsan fördröjt berikningen in många andra länder (99). Men de flesta nyligen genomförda metastudier av interventionsstudier med folsyra (där doseringen av tillskottet låg mellan 500 till 5000 μg/dag under minst ett år) visade inga särskilda fördelar eller nackdelar gällande total och lägesspecifik cancerförekomst (100, 101).

Kolorektalcancer

En poolad analys av 13 prospektiva kohortstudier, som följde totalt 725 134 individer under en 7 till 20-årsperiod avslöjade ett svagt omvänt samband mellan intag av folat via kosten och det totala intaget (från kosten och tillskott) och risken för koloncancer. Mer specifikt uppvisades en minskning av risken för koloncancer på 2% för varje ökning av det totala folatintaget med 100 μg/dag (102). En stor prospektiv studie, som följde 525 488 individer mellan 50 och 71 år gamla mellan åren 1995 och 2006, kunde koppla folat via kosten, folsyratillskott och det totala folatintaget till en minskad risken för kolorektal cancer (CRC) (103). Men efter en uppdelning utifrån kön kunde man inte se någon koppling mellan folatintag via kosten och risken för CRC hos kvinnor (103, 104). Bristen på en koppling mellan risken för CRC och folatintag via kosten, tillskott och totalt rapporterades också i en annan prospektiv studie som följde över 90 000 amerikanska kvinnor som passerat klimakteriet under en 11-årsperiod som omfattade åren innan och efter att man börjat berika livsmedel (105). Informationen tyder på att könet kan ha en inverkan på hur folat påverkar risken för CRC. I den senare studien observerades även en betydande men övergående ökad risk under perioden när man påbörjat livsmedelsberikningen, men en del påstår att det är osannolikt att det beror på ökat folatintag på grund av den obligatoriska berikningen (106). Slutligen visade en metaanalys på 18 fall-kontrollstudier en något minskad risk för CRC vid intag av folat via kosten (107). Men det är viktigt att notera att fall-kontrollstudierna var mycket heterogena, och att författarna konstaterade att intag av kostfiber, vitaminer och alkohol kan ha påverkat resultaten. Dessutom varierade den lägre gränsen för den högsta kvantilen av folatintag stort, från 270 till 1367 μg/dag (107).

Även om de flesta epidemiologiska studierna visar att folat har en skyddande effekt mot utvecklingen av kolorektal cancer, har det föreslagits att höga doser av folsyratillskott faktiskt kan påskynda tumörtillväxten hos cancerpatienter (108). Medan en högre folatstatus inom det  normala kostintaget allmänt anses skydda mot cancer, oroas en del forskade av att intag av överdivet höga nivåer av folsyra kan öka tillväxten av redan existerande tumörer (108). Flera kliniska studier har undersökt effekten av folsyratillskott hos patienter som tidigare haft kolorektaladenom, och de visar antingen en minskning av risken eller ingen effekt alls av folsyratillskottet (109-112). En nyligen genomförd metaanalys av tre stora randomiserade kontrollerade studier av högriskindivider visade ingen ökning av förekomsten av kolorektaladenom hos testpersoner som intog tillskott av 500 < eller 1000 μg folsyra/dag under 24 till 42 månader jämfört med placebobehandlingen (113).

Som nämnts tidigare kan genotypen MTHFR 677T/T förhindra felinkorporering av uracil samt skydda DNA-integriteten och -stabiliteten när folatnivåerna är låga. En metaanalys av 62 fall-kontrollstudier och två kohortstudier avslöjade att medan T/T-varianten minskar risken för CRC med 12% jämfört med både C/T och C/C-genotyperna, minskade risken med 30% vid högt (348-1583 μg/dag) jämfört med lågt folatintag (264-450 μg/dag), oberoende av genotyp (114). En vanlig polymorfism (c.2756A>G) i MTR-genen, som kodar för metioninsyntetas, undersöktes också i relation till risken för kolorektaladenom och cancer. Metioninsyntetas katalyserar konverteringen av homocystein och 5-metylen THF till metionin och TFH. En nyligen genomförd metaanalys av 27 fall-kontrollstudier visar inget samband mellan MTR-varianten och cancerrisken (115).

Även om alkoholkonsumtion påverkar absorptionen och metabolismen av folat (16), så har en fall-kontrollstudie och fem prospektiva kohortstudier rapporterat antingen en minskning av risken för CRC bland personer som inte dricker alkohol jämfört med de som gör det, eller en brist på samband (107). Men en stor prospektiv studie som följde över 28 000 manliga vårdanställda under 22 år visade på en ökad risk för CRC med 42% bland de som drack mer än två alkoholhaltiga drycker (>30 gram alkohol) per dag under perioden innan man började berika livsmedel. Risken för CRC ökade inte under perioden efter att man började berika livsmedel, vilket tyder på att det är kombinationen av ett stort alkoholintag och lågt intag av folat som kan öka risken för CRC. Men i en annan prospektiv studie som följde mer än 69 000 kvinnliga sjuksköterskor under 28 år rapporterades inte någon significant ökning av risken för CRC vid alkoholintag före och efter den obligatoriska berikningen med folsyra (116). I en del studier har individer som har homozygositet för c.677C>T MTHFR-polymorfismen (T/T) visat sig ha en minskad risk för koloncancer när folatintaget är tillräckligt högt. Men om folatintaget är lågt och/eller alkoholintaget är högt har det visat sig att individer med genotypen (T/T) har en ökad risk att drabbas av kolorektalcancer (117, 118).

Bröstcancer

Flera prospektiva kohort- och fall-kontrollstudier som undersökt om folatintaget påverkar risken för bröstcancer har rapporterat blandade resultat (119). En metaanalys av 15 prospektiva studier och en fall-kontrollstudie kunde inte se något samband med folatintaget via kosten (120). Måttlig alkoholkomsumtion har kopplats till en ökad risk för bröscancer hos kvinnor (121). Resultatet av tre prospektiva studier tyder på att ett ökat folatintag kan minska risken för bröstcancer hos kvinnor som regelbundet konsumerar alkohol (122-124). Därmed kan ett högt folatintag endast kopplas till en minskning av risken hos de kvinnor vars risk för bröstcancer är ökad på grund av alkoholkonsumtion. En mycket omfattande prospektiv studie på mer än 88 000 sjuksköterskor visade att intag av folsyra inte kunde kopplas till en minskad risk för bröstcancer hos kvinnor som konsumerade mindre än en alkoholhaltig dryck per dag. Men hos kvinnor som konsumerade minst en alkoholhaltig dryck per dag resulterade ett intag av folsyra på minst 600 μg dagligen i att risken för bröstcancer nästan halverades jämfört med kvinnor som intog mindre än 300 μg folsyra dagligen (124). Men om, och i så fall hur, alkoholkonsumtion ökar risken för bröstcancer diskuteras fortfarande (125, 126). Slutligen har nyligen genomförda metaanalyser som utvärderat hur polymorfism i en-kolsmetabolismen påverkar cancerrisken visat att specifika varianter av genen som kodar för tymidylatsyntas ökade risken för bröstcancer hos vissa etniska grupper (127, 128).

Barncancer

Förekomsten av Wilms tumör (njurcancer) och en del typer av hjärntumörer (neuroblastom, ganglioneuroblastom och ependymom) hos barn har minskat sedan det blev obligatoriskt att berika spannmål i USA år 1998 (129). Men antalet fall innan och efter spannmålsberikningen var oförändrat när det gäller leukemi, en av de vanligaste formerna av barncancer. Trots tidigare studier som kopplar moderns intag av folsyra som tillskott under graviditeten med en minskad risk för barnleukemi, har senare forskning inte funnit mycket bevis som stödjer folsyrans förebyggande effekt (130). Flera metaanalyser visar också på liten eller ingen skyddande effekt av MTHFR-polymorfismer; men den senaste metaanalysen av 22 fall-kontrollstudier visade en minskning av risken för akut lymfarisk leukemi (ALL) med c.677C>T-varianten hos vita och asiater (131).

Alzheimers sjukdom och kognitiva nedsättningar

Alzheimers sjukdom (AD) är den vanligaste formen av demens, som drabbar mer än 5 miljoner personer över 65 år i USA (132). Plack av beta-amyloid, tilltrasslat tau-protein och ökad celldöd i hjärnan hos AD-patiender har kopplats till kognitiva försämringar och minnesförlust. En studie kunde koppla ökad konsumtion av frukt och grönsaker, som är folatrika, till en minskad risk att utveckla demens och AD hos kvinnor (133). Folat är avgörande för att hjärnan ska utvecklas och fungera normalt, på grund av dess roll i nukleinsyrasyntesen och som metylgivare vid metyleringsreaktioner, inte bara under graviditeten och efter födseln, utan också senare i livet (134). I en tvärsnittsstudie av äldre kvinnor hade AD-patienter betydligt högre nivåer av homocystein och lägre koncentrationer av folat i de röda blodkropparna jämfört med friska individer. Men det var ingen skillnad på nivåerna av serumfolat i de olika grupperna, vilket tyder på att långsiktig folatstatus, snarare än nivån av nyligen intaget folat, kan kopplas till risken för AD (135).

Flera forskare har beskrivit kopplingar mellan ökade koncentrationer av homocystein och kognitiva nedsättningar hos äldre (136), men prospektiva kohortstudier har inte visat på att högre folatintag kan kopplas till förbättrad kognition (137, 138). Högre koncentrationer av homocystein upptäcktes hos individer som drabbats av demens, inklusive AD och vaskulär demens, jämfört med friska testpersoner (139, 140). Även om brist på folat, vitamin B12 och vitamin B6 kan öka koncentrationen av homocystein, kunde inte minskningen av vitaminkoncentrationerna i AD-patienternas serum jämfört med friska individer härledas till ett minskat vitaminintag (141). Det är för tillfället inte klarlagt om homocystein i serum är en riskfaktor för att utveckla demens, eller helt enkelt kopplat till de kognitiva försämringarna. Det senaste årtiondet har ett antal kliniska studier testat B-vitaminer för att sänka nivåerna av homocystein och förhindra eller fördröja kognitiva försämringar. En metaanalys av nio randomiserade, placebokontrollerade studier på folsyratillskott (0,2 till 15 mg/dag med en genomsnittlig duration på sex månader) hos friska individer över 45 år lyckades inte se någon kortsiktig effekt på de kognitiva funktionerna, inklusive minne, hastighet, språk och exekutiva funktioner (142). Nyligen visade en metaanalys av 19 randomiserade, placebokontrollerade studier av B-vitamintillskott ingen skillnad mellan testgrupperna och kontrollgrupperna när det gäller de kognitiva parametrarna, trots att behandlingen effektivt minskade koncentrationerna av homocystein (143). Motstridiga resultat i studierna kan bero på skillnader i design och metodologi (beskrivs under 144).

En tvåårig randomiserad, placebokontrollerad studie av 168 äldre personer med milda kognitiva nedsättningar visade nyligen på fördelarna med att inta 800 μg folsyra, 500 μg vitamin B12 och 20 mg vitamin B6 dagligen (145, 146). Förtvining av vissa delar av hjärnan som påverkas av AD sågs hos individer i båda grupperna, och denna förtvining sammanföll med den kognitiva nedsättningen, men gruppen som behandlades med B-vitamin upplevde en mindre förlust av grå hjärnsubstans jämfört med placebogruppen (0,5% jämfört med 3,7%). En större positiv effekt sågs hos individer med högre koncentrationer av homocystein, vilket tyder på att det är viktigt att sänka nivåerna av homocystein i blodet för att förhindra kognitiva försämringar och demens. Även om detta är positivt, så måste effekten av B-vitamintillskott studeras ytterligare i större studier som utvärderar långsiktiga resultat, såsom förekomsten av AD.

Sjukdomsbehandling

Ämnesomsättningssjukdomar

Folinsyra (se Figur 1 ovan), är ett derivat av tetrahydrofolsyra, som används vid klinisk behandling av sällsynta medfödda rubbningar som påverkar ämnesomsättningen och transporten av folat (reviewed in 147). Dessa tillstånd är autosomalt recissiva, vilket innebär att endast personer som har två kopior av den muterade genen (en från varje förälder) utvecklar sjukdomen.

Ärftlig folatmalabsorption

Ärftlig folatmalabsorption orsakas av mutationer av SLC46A1-genen som kodar för folattransportören PCFT och påverkar vanligen absorptionen av folat i magen och tarmen samt transporten av folat till hjärnan (148). Patienterna uppvisar låga till omätbara koncentrationer av folat i serum och ryggmärgsvätskan, pancytopeni (brist på alla blodceller), försämrat immunförsvar som ökar mottagligheten för infektioner och hämmad tillväxt (149). Neurologiska symptom, inklusive kramper, har också observerats (150). Kliniska förbättringar har kunnat ses efter parenteral tillförsel av folsyra (151).

Cerebral folatbrist CFD)

CFD karaktäriseras av låga nivåer folatkoenzymer i ryggmärgsvätskan trots normala koncentrationer av folat i blodet. Folattransporten genom blod-hjärnbarriären påverkas negativt hos patienter med CFD, vilket har länkats till antingen förekomsten av antikroppar som blockerar folatreceptorn FRα eller till mutationer i FOLR1-genen som kodar för FRα (152, 153). Neurologiska missbildningar samt syn- och hörselskador har beskrivits hos barn med CFD, och autismspektrumstörningar (ASD) förekommer i vissa fall. Folinsyra (även känt som leukovorin) kan normalisera nivåerna av folatkoenzym och har visat sig normalisera koncentrationen av folat och förbättra olika sociala interaktioner hos patienter med CFD, inklusive humör, beteende och verbal kommunikation hos barn med ASD (152, 154, 155).

Brist på dihydrofolatreduktas (DHFR)

DHFR är det NADPH-beroende enzym som katalyserar reduktionen av dihydrofolsyra (DHF) till tetrahydrofolsyra (THF). DHFR krävs också för att omvaldna folsyra till DHF. Brist på DHFR kännetecknas av megaloblastisk anemi och cerebral folatbrist vilket orsakar kramper och mentala störningar. Även om behandling med folinsyra kan lindre symptomen på DHFR-brist, är en tidig diagnos avgörande för att förhindra oåterkalleliga hjärnskador och förbättra de kliniska resultaten (156, 157).

Källor

Kostkällor

Gröna bladgrönsaker är folatrika och citrusjuicer, baljväxter och berikade livsmedel är också utmärkta källor till folat (1); men folatinnehållet i berikat spannmål varierar stort. Ett antal folatrika livsmedel listas i Tabell 2, tillsammans med deras folatinnehåll i mikrogram (μg). För mer information om näringsinnehållet i specifika livsmedel rekommenderas USDAs databas om livsmedlens sammansättning.

Tabell 2. Kostkällor till folat och folsyra
Livsmedel Portionsstorlek Folat (μg DFE)
Linser (tillagade, kokade) 1,2 dl 179
Kikärtor (tillagade, kokade) 1,2 dl 141
Sparris (tillagad, kokad) 1,2 dl (ca. 6 stänger) 134
Spenat (tillagad, kokad) 1,2 dl 131
Limabönor (stora, tillagade, kokade) 1,2 dl 78
Apelsinjuice (färskpressad) 1,75 dl 56
Spaghetti (berikad, tillagad) 2,5 dl 167*
Vitt ris (berikat, tillagat) 2,5 dl 153*
Bröd (berikat) 1 skiva 84*
*För att förhindra neuralrörsdefekter kräver amerikanska FDA att 1,4 milligram (mg) folsyra per kilo (kg) spannmål tillsätts till raffinerade spannmålsprodukter, som redan är berikade med niacin, tiamin, riboflavin och järn, från den 1 januari 1998. Att tillsätta näringsämnen i maten för att förhindra näringsbrist eller återställa näringsämnen som förlorats under bearbetningen kallas för berikning. FDA uppskattade först att denna nivå av berikning skulle öka intaget via kosten med i genomsnitt 100 μg folsyra/dag (26). Men ytterligare utvärderingar baserade på observationsstudier tyder på en ökning som är dubbelt så stor som den som förutsågs av FDA (35). Förekomsten av låga koncentrationer folat i både serum och röda blodkroppar är för tillfället under 1% hos den amerikanska befolkningen, jämfört med 24% och 3,5% innan man påbörjade berikningen (158).

Tillskott

Den huvudsakliga formen av folattillskott är folsyra. Det finns tillgängligt i tillskott både som enda ingrediens och i kombinationsprodukter såsom B-komplex och multivitaminer. Högre doser än 1 mg är receptbelagda (159). Folinsyra, ett derivat av tetrahydrofolinsyra, används som behandling vid vissa ämnesomsättningssjukdomar (se Sjukdomsbehandling). Dessutom har amerikanska FDA godkänt folattillskott i orala preventivmedel. Tillsättningen av kalcium levomefolat (ett kalciumsalt av MeTHF; 451 μg/tablett) i orala preventivmedel är tänkt att förbättra folatstatusen hos kvinnor i barnafödande ålder (160). Enligt en nationell undersökning i USA uppnår endast 24% av icke gravida kvinnor i åldrarna 15-44 år de aktuella rekommendationerna på 400 μg/folsyra per (161).

Säkerhet

Toxicitet

Inga biverkningar har kunnat kopplas till överkonsumering av folat från kosten. Eventuella risker är begränsade till intag av syntetisk folsyra. Brist på vitamin B12, även om den ofta är odiagnostiserad, kan påverka ett betydande antal personer, särskilt äldre (se artikeln om Vitamin B12). Ett symptom på vitamin B12–brist är megaloblastisk anemi, som inte går att skilja från de symptom som kopplas till folatbrist (se Folatbrist). Stora doser av folsyra som ges till en individ med odiagnostiserad brist på vitamin B12 kan bota megaloblastisk anemi utan att påverka den underliggande bristen på vitamin B12, vilket gör att patienten riskerar att utveckla oåterkalleliga neurologiska skador. Sådana fall av neurologisk påverkan vid brist på vitamin B12 har oftast setts vid doser av folsyra på upp emot 5000 μg (5 mg) eller mer. För att vara helt säker på att förhindra oåterkalleliga neurologiska skador hos personer med brist på vitamin B12, råder US Institute of Medicines Food and Nutrition Board alla vuxna att begränsa sitt intag av folsyra (från tillskott och berikade livsmedel) till 1000 μg (1 mg) dagligen (Tabell 3). Institutet noterar också att brist på vitamin B12 är mycket ovanligt hos kvinnor i barnafödande ålder, vilket inte gör det sannolikt att en konsumtion på 1000 μg folsyra/dag eller mer kommer att skapa några problem (1); men det finns begränsad information om effekterna av höga doser.

Tabell 3. Övre gränser för intag (UL) av folsyra
Åldersgrupp UL (μg/dag)
Spädbarn 0-12 månader Ej möjligt att uppmäta*
Barn 1-3 år 300
Barn 4-8 år 400
Barn 9-13 år 600
Ungdomar 14-18 år 800
Vuxna 19 år eller äldre 1000
*Källa till intaget ska endast vara kost och modersmjölkersättning

 

Minskningen av DHFR-enzymets metaboliska kapacitet vid orala doser av folsyra har kopplats till ometaboliserad folsyra i blodet (162). Hematologiska störningar och försämrad kognition har kopplats till förekomsten av ometaboliserad folsyra hos äldre vuxna (≥60 år) med vitamin B12-brist (163, 164). En mindre studie av kvinnor som genomgått klimakteriet skapade också en oro för hur ometaboliserad folsyra påverkar immunförsvaret (165). I en liten randomiserad, oblindad studie på 38 kvinnor i barnafödande åldern som intog dagliga vitamintillskott under 30 veckor, med antingen 1,1 mg eller 5 mg folsyra, resulterade i en övergående uppkomst av ometaboliserad folsyra i blodet under de första 12 veckorna av studien (166). Men koncentrationen av ometaboliserad folsyra återgick till grundnivåerna i slutet av studien, vilket tyder på att anpassningsmekanismer omvandlade folsyran till reducerade former av folat. Därför kan användningen av levomefolat (5-metyl THF) som tillskott vara ett alternativ för att förhindra de potentiellt negativa effekterna av ometaboliserad folsyra hos äldre vuxna.

Läkemedelsinteraktioner

När icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), såsom aspirin och ibuprofen, intas i mycket stora terapeutiska doser (t.ex. vid behandling av svår ledinflammation), kan de påverka folatmetabolismen. Däremot har rutinmässig användning av NSAID inte visat sig påverka folatstatusen negativt. Det antikonvulsiva medlet fenytoin har visat sig hämma absorptionen av folat i tarmen, och flera studier har kunnat koppla en sänkt folatstatus med långvarig användning av de antikonvulsiva medlen fenytoin, fenobarbital och primidon (167). Men få studier har undersökt skillnaderna i folatintag via kosten hos användare och icke-användare av antikonvulsiva medel. Att inta folsyra på samma gång som de kolesterolsänkande medlen kolestyramin och kolestipol kan minska absorptionen av folsyra (159). Metotrexat är en folatantagonist som används vid behandling av ett antal sjukdomar, inklusive cancer, ledgångsreumatism och psoriasis. En del av biverkningarna av metotrexat likar de som uppkommer vid allvarlig folatbrist, och tillskott av folsyra eller folinsyra används för att reducera folsyraantagonisternas toxicitet. Andra folatantagonister som för närvarande används vid cancerbehandling inkluderar aminopterin, pemetrexed, pralatrexat och raltitrexed (96). Dessutom har ett antal andra läkemedel visat sig vara folatantagonister är trimetoprom (ett antibiotikum), pyrimetamin (ett antimalariamedel), triamteren (ett blodtrycksmedel) och sulfasalazin (en behandling vid ulcerös kolit). Tidiga studier på orala preventivmedel (p-piller) som innehåller höga doser av östrogen påvisade en negativ effekt på folatstatusen, men man har inte hittat något stöd för denna upptäckt i senare studier som använt låga doser av orala preventivmedel och kontrollerats för folat via kosten (168).

Linus Pauling Institutes rekommendationer

De tillgängliga vetenskapliga bevisen visar att ett tillräckligt högt folatintag förhindrar neutralrörsdefekter och andra negativa utfall av en graviditet, bidrar till att sänka risken för vissa cancerformer, särskilt hos genetiskt mottagliga individer, och även kan minska risken för hjärt-kärlsjukdom. Linus Pauling Institute rekommenderar att vuxna intar ett dagligt multivitamin-/mineraltillskott, som vanligen innehåller 400 μg folsyra, det dagliga referensintaget. Men även vid ett högre intag än normalt av folsyra från berikade livsmedel är det osannolikt att en individs dagliga intag av folsyra regelbundet skulle överskrida de över gräsnerna för intag på 1000 μg/dag som har fastställts av Institute of Medicine (se Säkerhet).

Äldre vuxna (>50 år)

Rekommendationen på 400 μg/dag av folsyratillskott som en del av ett dagligt multivitamin-/mineraltillskott, utöver en folatrik kost, är särskilt viktig för äldre vuxna eftersom koncentrationen av homocystein i blodet brukar öka med åldern (se Förebyggande av sjukdomar).